「葉老師，我先向你匯報幾個問題。」余小紅直接道。她懶得理這種不相關的娛樂圈話題，說實話，她回家了最多聽聽葉華那兩張專輯，很多時候她在實驗室里忙得連飯都忘記吃了。
長壽自古以來就是人們最新追求的，大家都知道死亡就意味著什麼都沒有了，所以誰不想多活一些日子呢?余小紅剛開始接觸這個項目的時候，發現飲食限制能減少細胞衰老，這樣就能達到延長壽命的功效。後來研究發現，限制飲食可以延緩早衰症小鼠的老化，甚至預防DNA損傷。
DNA損傷與細胞凋亡是衰老的分子事件。人體的細胞無時無刻不面臨著遺傳物質損傷的風險，很多物理、化學因素均可使細胞的遺傳信息產生錯誤，有些損傷甚至是自發性的。當然，人們的機體也存在著一套相對完備的DNA修復系統，可以及時的識別並修復DNA損傷。對於一些嚴重的、不可逆的損傷，人體將會啟動細胞凋亡程序，使遺傳物質發生損傷的細胞「自殺」而死。
早衰症是一類能使機體加速老化的疾病，患者相貌似老者，各個器官功能很快衰退，因機體衰老而產生的疾病多發。其原因尚不十分明確，部分緣於細胞遺傳物質修復機制的異常。異常的修復系統使過多的細胞處於遺傳物質損傷的狀態，由於損傷得不到及時的修復，其受損程度持續加重。機體識別這些損傷的細胞，並啟動了凋亡機制，這加速了機體的衰老進程。早衰症是一類疾病的總稱，如科凱恩氏綜合症，又稱侏儒症、視網膜萎縮和耳聾綜合症，或小頭、紋狀體小腦鈣化和白質營養不良綜合症，是科凱恩氏綜合徵是科凱恩在1936年首次發現的。該病與遺傳物質異常有關，可出現一系列加速衰老的表現。
余小紅新發現DNA剪切修復基因Ercc1缺陷的小鼠可表現出加速老化的現象。該基因缺陷使細胞較長基因的表達減少，這個現象類似於正常細胞老化時的表現，亦與部分DNA損傷的影響相同。其他修復基因異常，如Xpg基因缺陷的小鼠可表現出類似科凱恩氏綜合症的症狀。他們利用這些基因缺陷的小鼠模仿人類早衰症，並將這些小鼠分為控制進食組和自由進食組。他們的研究顯示：當限制進食量的30%時，小鼠神經細胞的數量比自由進食組多50%，其他加速衰老的特徵也變得不明顯，剩餘壽命延長了兩倍。換而言之，吃的多的小鼠比吃的少的衰老的更快!進一步的研究提示，限制飲食可阻止細胞較長基因表達量的下降，減少DNA損傷位點的數量，這可能是其作用的機制所在。
這個發現有意味著什麼？飲食限制很有可能對於人類早衰症、神經退化等疾病有同樣的效果。這就是說，「吃飽喝足」可能是DNA持續受到損傷的兇手;而適當節食，每餐只吃七成飽可以延緩衰老!
在這裡牽涉到葉華提到的，自噬與延長壽命的關係。在人體不受挨餓的前提情況下，適當的飲食限制被證實了可以有能力延長人類的壽命，甚至不止是人類，包括靈長類在內的二十多種動物的壽命都可以延長。那麼，這是為什麼呢？
重要的不是你吃了什麼或者吃了多少，而是在於什麼在「吃」你，或者消耗你的細胞。這裡的「吃」代表的是一種基本生物學過程——自噬，一種細胞將受損、變性或衰老蛋白質以及細胞器運輸到溶酶體進行消化降解的過程。他們又以微小的線蟲為模型，第一次揭示與胃腸道吸收食物、嗅覺神經感應食物味道相關的自噬過程，會通過限制飲食影響衰老。
「我們發現，自噬過程存在於大腦和腸道中，負責介導胃腸道和大腦之間的交流。我們希望從這些相互作用中找到與衰老相關的過程。」余小紅抬頭望著葉華詢問道，「除了我們理所當然的進食之外，即便是聞食物的味道，依然也會影響衰老進程。7月初，我們已發文證實，嗅覺失靈的小鼠在高脂飲食下仍然能保持苗條。小鼠嗅覺越是靈敏，高脂飲食越是容易讓它們發胖。當人們在節食時，他們可能會說『我沒有吃很多的食物』之類的話。」
「其實，除了卡路里之外，食物的味道也會影響大腦和胃腸道的功能。我們推測，食物的卡路里或者組成、氣味會通過限制飲食影響衰老進程。之前以果蠅為模型的研究已經證實了這一觀點。當被限制飲食後，果蠅的壽命會延長。但是，當它們被允許聞食物味道（不吃）時，壽命並沒有顯著延長。也就是說，嗅覺障礙的果蠅，其壽命相對較長。當限制熱量時，自噬過程會被激活而增強。當生病時，抑制自噬會加重病情，增強自噬則會減緩惡化。
余小紅強調道：「如果想延長動物的壽命，除了限制飲食之外，還必須關注自噬過程，否則你不會看到壽命延長的效果，特別是嗅覺神經系統的自噬作用。此外，腸道中的自噬對於延長壽命也至關重要。飲食或者熱量限制會在細胞水平上調節人體的新陳代謝和生理學過程。現在，我們知道自噬也是影響衰老的因素之一，特別是嗅覺神經元中的自噬。以線蟲為模型的研究證實，嗅覺神經元負責感應食物的氣味，從而釋放神經信號，最終影響老化過程。下一步，我們將深入解析哪些蛋白質參與自噬調控衰老這一過程。我們在開發一個系統，用於尋找自噬抑制劑或激活劑，藉此研發出治療肥胖及其他疾病的方法。」
余小紅是葉華重點培養的關門弟子之一，平常有課沒課都會帶著這個廢寢忘食的好學生。對方總是會表現出一副虛心學習而耐心十足的韌勁，立志要成為一代宗師的葉華當然對她傾囊相授了。
「機體的細胞或組織的功能隨著時間的流逝出現了衰退，萬事萬物都要經歷的衰老這一種現象。衰老是許多病理、生理和心理因素綜合作用的必然結果。抗衰老一直是科學家研究的熱點領域。很多應激反應途徑，在促進長壽方面具有關鍵作用，包括自噬，通過限制組織損傷和促進修復等過程減輕環境壓力並延長壽命。自噬是一種保守的溶酶體降解途徑，作為生命的關鍵調節因子，自噬受損易導致各種與年齡相關的疾病，包括神經變性疾病和關節炎。自噬指細胞自消化過程，其將細胞質材料遞送至溶酶體以進行分解。存在三種主要的自噬途徑：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬，其主要區別在於細胞質材料如何被遞送至溶酶體。剛才你所講的自噬是指巨自噬，自噬體雙膜囊泡隔離要降解的物質，隨後與溶酶體一起將其降解。許多自噬相關蛋白，組裝成複合物促進自噬體形成和成熟。我們科技大學在研發β-煙醯胺單核苷酸的時候已經開始了一些研究。」
自前年年，科技大學發現β-煙醯胺單核苷酸可將實驗組壽命延長30%後，葉氏製藥的β-煙醯胺單核苷酸價格就一直居高不下。直到今年，高價收購的武田藥業工業憑藉首款平價「長壽藥」艾沐茵（核心成分β-煙醯胺單核苷酸），才迅速將其推向普羅大眾。艾沐茵和補腦針上線永旺超市、家樂福超市後，立即引發富人們瘋搶，短期內便獲得眾多好評。令外界不可思議的是，武田藥業上升勢頭很快，僅4個月，艾沐茵系列產品銷量飛漲了30倍。
值得一提的是，艾沐茵是全球第一家，也是目前唯一一家通過FDA標準GRAS安全認證的「長壽藥」產品，這無疑給其上了一道「安全閥」。「長壽藥」把長壽藥授權給武田等自家子公司後降價銷售，業績出現了暴漲，對於葉華來說，如今面對性價比更高、產品更安全、銷售渠道更廣的艾沐茵，其實賺得更多。
「葉老師，自噬與衰老相關的信號通路、自噬的受損如何導致年齡相關的疾病，以及相關的自噬誘導劑又是如何的呢？」余小紅坐下後側頭看了眼她身旁葉華問道。
「自噬是由多種應激壓力誘導的，包括營養剝奪、生長因子缺乏、基因毒性壓力、蛋白質和細胞器受損。自噬通過清除受損的組分和維持能量和營養分子的供應來減輕這些壓力。在調節自噬的多種信號傳導通路中，與衰老和壽命相關的兩種激酶不得不引起重視：mTOR和AMPK。mTOR是自噬的負調節因子，它響應來自營養素和生長因子通路的信號，以控制細胞的生長和代謝。在營養充足的條件下，mTOR磷酸化ULK1並阻止其與ATG13和FIP200（ULK相互作用蛋白）形成複合物，從而抑制自噬。相反營養飢餓等應激壓力抑制mTOR並促進自噬。相比之下，AMPK正向調節自噬。AMPK由能量壓力激活，它通過AMP/ ATP比率的增加來感知。激活後，AMPK通過多種機制刺激自噬。首先，它磷酸化並激活ULK1和Beclin-1-VPS34複合物，以促進自噬體誘導的早期反應。其次，AMPK通過磷酸化和抑制RAPTOR（mTOR的調節相關蛋白）來抑制mTOR。最後，AMPK模擬TSC1-TSC2複合物活性，其抑制mTOR。」一邊說著，葉華一邊在余小紅的筆記本上寫寫畫畫起來。
「這是調節自噬和壽命的信號通路。自噬過程中的不同階段受不同的信號影響。自噬途徑中的第一步是前自噬體結構的成核，其受ULK1 / 2-ATG13-FIP200激酶複合物的調節。營養素和生長因子通過受體酪氨酸激酶（例如胰島素生長因子受體）觸發向下游效應物的信號傳導。最終，這些信號會到達mTORC1和AMPK上，它們協調地修飾ULK複合物以影響其在PAS形成中的功能。熱量限制，雷帕黴素和二甲雙胍通過mTOR-AMPK軸影響信號傳導以激活ULK1/ 2並促進自噬途徑中的早期步驟。隨後通過Beclin-1，ATG14和VPS34形成的複合物修飾PAS以形成隔離膜，其擴張與涉及ATG7，ATG5，ATG12，ATG16和ATG3的兩種泛素樣反應相關，最終將磷脂醯乙醇胺綴合到LC3。這一過程由調節ATG表達的轉錄因子TFEB和FOXO3a控制，還通過脫乙醯酶Sirtuin-1和乙醯轉移酶EP300的轉錄後乙醯化來控制。熱量限制，白藜蘆醇和亞精胺影響LC3綴合過程以激活自噬。LC3-Ⅱ靶向自噬體膜，對於膜擴增和內容物隔離是必需的。最後，自噬體密封，並通過自噬體-溶酶體融合將隔離的內容物遞送至溶酶體。」
「自噬對維持蛋白質穩態至關重要。自噬與泛素蛋白酶體系統協作降解有毒蛋白。有絲分裂後細胞表現出受損的蛋白質穩態，進而導致與年齡相關的神經退行性疾病。在大腦神經元中，自噬受損促進了與神經退行性疾病相關的有毒蛋白質聚集體和受損細胞器的累積。阿爾茨海默病是最常見的與年齡相關的神經退行性疾病。AD涉及細胞外β-澱粉樣蛋白斑塊的沉積和細胞內含有超磷酸化tau的神經原纖維纏結。Aβ和tau是自噬的底物，載滿未消化底物的自噬結構表明AD中的自噬受損。跨膜蛋白中的AD相關突變也導致自噬過程受損。帕金森病是由多巴胺能神經元變性引起的與年齡相關的神經變性疾病。其與含有α-突觸核蛋白的細胞內蛋白質聚集體增加和其他細胞擾動（包括線粒體功能障礙和失調的自噬）相關。雖然α-突觸核蛋白聚集體抑制分子伴侶介導的自噬，但它們也會損害自噬體成熟和溶酶體降解。可溶性α-突觸核蛋白水平的增加導致ATG9的錯誤定位，並抑制自噬體形成........」
「自噬功能出現障礙導致與年齡相關的疾病。a，自噬通過降解錯誤摺疊和聚集的蛋白質來維持蛋白質穩定。泛素化綴合系統的E2活化酶和E3連接酶促進蛋白質聚集體的泛素化，隔離在自噬體內並隨後在溶酶體內降解。b，通過線粒體自噬清除受損的線粒體。E3泛素連接酶被募集到受損的線粒體中，在那裡它們促進線粒體蛋白質的泛素化。自噬貨物受體識別泛素修飾的線粒體，促進它們在自噬體內的隔離和溶酶體介導的分解。線粒體損傷相關的分子也可能引發炎性細胞因子的產生。c，自噬通過促進核層的分解和降解來調節衰老。年齡相關的基因毒性應激刺激核層內的LC3和lamin B1與染色質片段一起出芽進入細胞質。細胞質染色質片段刺激先天免疫途徑，並通過自噬膜捕獲遞送至溶酶體進行降解。在衰老期間從溶酶體釋放的游離胺基酸支持合成代謝活性，包括構成SASP的炎性細胞因子的產生。」
「我們開發了增強自噬功能以治療年齡相關疾病的藥物。常見的就是模擬CR即熱量限制的生化生理作用來誘導自噬的藥物，即所謂的CR模擬物，通過靶向營養感應途徑激活自噬，包括作用於mTOR，AMPK，IGF-1和Sirtuins的小分子化合物。如雷帕黴素、二甲雙胍、白藜蘆醇和亞精胺。雖然變構mTOR抑制劑雷帕黴素延長了哺乳動物的壽命並改善了小鼠的神經變性和骨關節炎，但副作用（如免疫抑制和胰島素抵抗）限制了其在抗衰老療法的應用。這推動了更優異mTOR抑制劑的開發，如第三代mTOR抑制劑—Rapalink-1。目前被批准用於治療糖尿病的二甲雙胍也可能延緩衰老。白藜蘆醇和亞精胺是營養補充劑，可延長動物壽命，改善小鼠的神經變性，代謝功能障礙和炎症。
「我就說說具有代表性的自噬誘導劑及其作用機制。例如BH3-模擬物，通過減輕Beclin-1的Bcl-2抑制而誘導自噬，如Navitoclax / ABT-263和ABT-737。我們另外一組研究人員利用一個小分子庫篩選鑑定了15種自噬誘導化合物，其選擇性地靶向衰老細胞，包括多種熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑，其抑制了原代小鼠中的老年疾病。這些發現支持使用藥理學自噬誘導劑治療與年齡相關的疾病........」
「葉老師，你說的這些我都在資料庫里了解一些，我也想成為葉老師你這樣的以為諾貝爾獎的教授，有沒有快速點的途徑？。」
「小紅，諾貝爾獎哪裡這麼容易拿的，去我家，我再幫你補補課。」
「........」